Отправлено: 03.04.07 23:27. Заголовок: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВИТАМИНОВ

Витамины играют важную роль в патогенезе некоторых заболеваний человека. Причинами дефицита витаминов могут быть общая недостаточность питания, пищевые извращения, мальабсорбция и алкоголизм, проведение гемодиализа, полное парентеральное питание и врожденные дефекты метаболизма.
При обсуждении физиологии витаминов важно учитывать следующее:
• Неспособность организма синтезировать органические соединения является результатом мутаций, произошедших на различных этапах эволюции; поэтому поставка витаминов извне в составе продуктов питания представляет собой разновидность заместительной терапии при врожденных дефектах метаболизма.
• Количественная потребность в витаминах значительно ниже по сравнению с таковой для аминокислот и эссенциальных жирных кислот. Это связано с тем, что витамины не являются строительным или энергетическим субстратом, а чаще всего служат лишь катализаторами различных биохимических реакций.
• Изолированная недостаточность некоторых витаминов (например, пантотеновой кислоты) у человека не описана. Возможно, это обусловлено их широкой распространенностью в различных продуктах или способностью организма эффективно сохранять данные вещества.
• Недостаточность витаминов при алкоголизме обусловлена многими факторами: сниженным их потреблением, нарушением абсорбции, генетической предрасположенностью.
• Для распознавания роли дефицита витаминов в развитии заболеваний необходимы знание проявлений дефицита и высокая настороженность врача в этом отношении; подтверждением правильности трактовки служит эффективность заместительной терапии, поскольку возможности биохимически доказать недостаточность того или иного витамина весьма ограничены.

Недостаточность ниацина (никотиновой кислоты, B5) или пеллагра

Биохимия

Ниацин (никотиновая кислота и ее производные) в определенном смысле не является витамином, так как возможен его синтез из триптофана (в среднем из 60 мг триптофана образуется 1 мг ниацина). Это обстоятельство необходимо учитывать при определении диетических норм. Многие пищевые продукты, например злаки, содержат связанную форму ниацина, которая не усваивается организмом. Витамин быстро абсорбируется из кишечника; примерно 1/5 его часть подвергается декарбоксилированию с образованием никотин-мочевой кислоты, остальное количество экскретируется с мочой в метилированном виде.

Механизм действия

Ниацин входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), которые служат кофакторами многих окислительно-восстановительных реакций.

Потребность

Потребность в ниацине составляет 5 – 20 мг/сут в зависимости от возраста и пола и в отличие от многих других витаминов не увеличивается при беременности.

Клинические проявления

Ранее пеллагра существовала в качестве эндемического заболевания в Южной Америке и многих других регионах мира. Ее развитие обычно связывают с высоким потреблением кукурузы и сорго, однако патогенез пеллагры, вероятно, более сложен. Определенную роль может играть процесс помола злаков, который ингибирует высвобождение связанного ниацина. Как бы то ни было, эндемическая пеллагра исчезла благодаря просветительской деятельности в отношении питания и обогащению хлебных злаков ниацином. Пеллагра может служить проявлением карциноидного синдрома, при котором меняется метаболизм триптофана, или болезни Хартнупа (врожденная патология, при которой резко снижается абсорбция некоторых аминокислот, в том числе триптофана).
Для пеллагры характерны следующие клинические проявления:
• дерматит (гиперкератоз, гиперпигментация, десквамация, повышенная фоточувствительность кожи);
• психические нарушения (деменция, сонливость, апатия, галлюцинации, потеря памяти, психозы, парестезия, полиневрит);
• диарея;
• поражения слизистых (ахлоргидрия, глоссит, стоматит, вагинит).
Диагноз основывается на клинических проявлениях и эффективности заместительной терапии. Характерно снижение экскреции с мочой метаболитов никотиновой кислоты и триптофана и содержания НАД и НАДФ в эритроцитах и триптофана в плазме.
При эндемической пеллагре могут быть назначены достаточно небольшие (10 мг/сут) дозы ниацина при адекватном содержании в рационе триптофана. При болезни Хартнупа и карциноидном синдроме необходимо использовать большие дозы ниацина – 40 – 200 мг/сут.

Недостаточность тиамина B1 — бери-бери

Биохимия

Тиамин синтезируется различными растениями и микроорганизмами (в том числе населяющими желудочно-кишечный тракт). В теле человека содержится 25 – 30 мг этого витамина: 80% – в форме дифосфата (пирофосфата), 20% – в виде трифосфата и монофосфата. Большие количества тиамина содержат скелетная мускулатура, сердце, печень, почки и мозг.

Механизм действия

Тиамин служит коферментом для нескольких реакций, в ходе которых происходит разрыв углеродных связей – окислительного декарбоксилирования a-кетокислот (пирувата и a-кетоглутарата), реакций пентозного цикла и др. Предполагается, что тиамин играет также определенную роль в функционировании нейронов, так как он был обнаружен в аксональных мембранах; кроме того, электрическая стимуляция нервов сопровождается высвобождением дифосфата и трифосфата тиамина.

Потребность

Суточная потребность в тиамине обеспечивается приемом 0,5 – 1,5 мг этого вещества. Витамин содержится во многих пищевых продуктах (мясе, овощах, оболочках злаков), но отсутствует в растительном масле, жирах и рафинированном сахаре. Ряд факторов может повышать потребность в тиамине (пища, содержащая тиаминазы, повышенное потребление углеводов, беременность, лактация, тиреотоксикоз, высокая температура). Потери витамина возрастают при применении мочегонных препаратов, проведении гемодиализа, перитонеального диализа и при диарее. Мальабсорбция, алкоголизм, дефицит фолатов приводят к нарушению абсорбции тиамина.

Клинические проявления

При дефиците тиамина поражаются сердечно-сосудистая (влажная форма бери-бери) и нервная (сухая форма бери-бери) системы.
Влажная форма бери-бери подразделяется на острую и хроническую. Острая протекает по типу сердечно-сосудистого коллапса, а для хронической характерны повышение артериального давления, отеки, тахикардия.
Для сухой формы бери-бери типичны следующие проявления:
• периферическая нейропатия (чаще всего симметричное поражение голеней – нарушение чувствительности, двигательных функций и рефлексов);
• синдром Корсакова (спутанность сознания, ретроградная амнезия, конфабуляция);
• энцефалопатия Вернике (нистагм, офтальмоплегия, кома).
Для лабораторной диагностики дефицита тиамина может быть использовано определение активности транскеталазы в эритроцитах, которая понижена, но возрастает после добавления тиаминпирофосфата (ТПФ-эффект). Диагностическое значение имеет повышение активности этого фермента на 15% и более.
При подозрении на бери-бери показано срочное назначение тиамина в дозе 50 мг/сут внутримышечно в течение нескольких дней, после чего в дозе 2,5 – 5 мг/сут per os в течение еще месяца.

Врожденные тиаминзависимые нарушения метаболизма

К таким состояниям относятся мегалобластная анемия, возникающая при снижении клеточного транспорта тиамина; лактоацидоз, обусловленный низкой активностью печеночной пируватдегидрогеназы, и кетоацидурия вследствие низкой активности дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью. При этих состояниях эффективны терапевтические дозы тиамина.

Недостаточность пиридоксина (витамин В6)

Биохимия

Термин “витамин В6” объединяет группу соединений – пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Активной формой витамина В6 является пиридоксальфосфат. Этот витамин содержится практически во всех продуктах питания; мясо, печень, овощи, злаки – наилучшие его источники.

Механизм действия

Пиридоксальфосфат как кофермент трансаминаз, синтетаз и гидроксилаз участвует во многих реакциях метаболизма аминокислот (триптофана, глицина, серина, глутамина и серосодержащих), в синтезе предшественников гема (d-аминолевуленовой кислоты), в некоторых процессах в центральной нервной системе.

Потребность

Потребность в этом витамине составляет 0,5 – 2 мг/сут. Она возрастает при беременности и приеме эстрогенов, повышенном потреблении белков, повторном гемо- и перитонеальном диализе. Метаболиты этанола способствуют разрушению пиридоксина.

Клинические проявления

Многие препараты (изониазид, циклосерин, пеницилламин) выступают как антагонисты пиридоксина, приводя к его недостаточности. Клинически это проявляется дерматозом, глосситом, хейлозом, тошнотой, рвотой, судорогами.
Лабораторная диагностика данного гиповитаминоза основывается на определении экскреции с мочой метаболитов триптофана после нагрузки триптофаном, экскреции пиридоксина и его метаболитов, измерении активности различных аминотрансфераз в крови. Наиболее точным тестом на сегодня считается определение in vitro изменения активности глутамат- и пируват-трансаминаз эритроцитов при добавлении пиридоксальфосфата.
Получение с продуктами питания 30 мг/сут витамина В6 приводит к нормализации обмена триптофана при беременности, приеме оральных контрацептивов и изониазида. Потребность пациентов, получающих пеницилламин, может достигать 100 мг/сут.
Пиридоксинзависимые заболевания
Существует несколько генетических аномалий, при которых нарушается метаболизм витамина В6. Для них характерны такие симптомы, как судороги, умственная отсталость, сидеробластная анемия, цистатионинурия, ксантуреновая ацидурия.

Недостаточность рибофлавина (B2)

Рибофлавин в составе флавинмононуклеотида (ФМН) или флавинадениндинуклеотида (ФАД) участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях. Рекомендуемая суточная доза – 0,5 – 1,5 мг. Недостаточность рибофлавина может развиваться при рибофлавиндефицитной диете (с низким содержанием белков животного происхождения) или при приеме антагонистов рибофлавина (галактофлавин). Проявления недостаточности – ангулярный стоматит, хейлоз, глоссит, себорейный дерматит, нормохромная нормоцитарная анемия. Эти явления подвергаются обратному развитию при приеме рибофлавина. Дефицит рибофлавина практически всегда возникает на фоне недостаточности других водорастворимых витаминов. Потребность в нем возрастает у пациентов, находящихся на гемо- и перитонеальном диализе.

Недостаточность витамина С (цинга)

Биохимия

В отличие от большинства животных человеческий организм не способен синтезировать витамин С из глюкозы в связи с дефектностью необходимого для этого фермента (L-глюконолактоноксидазы) и нуждается во введении его извне. В организме человека содержится 1,5 – 3 г витамина С.

Механизм действия

Витамин С (аскорбиновая кислота) является сильным восстановителем и, обратимо окисляясь и легко восстанавливаясь, функционирует как клеточная окислительно-восстановительная система. Этот витамин необходим для образования коллагена и способствует сохранению целостности тканей мезенхимального происхождения – соединительной (в том числе стенки сосудов), остеоидной и дентина зубов. Витамин С служит протектором редуктазы фолиевой кислоты, участвует в распределении и накоплении железа.

Потребность

Суточная потребность – 30-60 мг. Витамин содержится в молоке, мясе, фруктах и овощах. Однако он частично (примерно на 50%) разрушается при длительном хранении фруктов и овощей и при приготовлении пищи. Потребность в витамине возрастает во время беременности, лактации, при тиреотоксикозе, ахлоргидрии и диарее.

Клинические проявления

Первыми симптомами являются слабость, раздражительность, неопределенные боли в мышцах и суставах. Затем появляются опухание, кровоточивость десен, петехии, экхимозы на коже и кровоизлияния во внутренние органы, выпадают зубы. Старые рубцы расходятся, новые раны не заживают. Характерен гиперкератоз волосяных фолликулов с гиперемией и кровоизлияниями вокруг них. Распространена нормохромная нормоцитарная анемия, но примерно у 20% больных анемия макроцитарная или мегалобластная из-за сопутствующего дефицита фолата.
В некоторых лабораториях для диагностики недостаточности витамина С используют определение уровня аскорбиновой кислоты в тромбоцитах; содержание витамина в плазме менее информативно. У пациентов часто повышен уровень билирубина и положительна эндотелиальная проба.
Терапевтическая доза аскорбиновой кислоты для взрослых – по 100 мг 3-5 раз в день в течение месяца, затем – 100 мг/сут. Детям назначают обычно по 10 – 25 мг 3 раза в день. Одновременно должна проводиться корректировка диеты.

Недостаточность биотина

Биотин представляет собой кофермент карбоксилаз. Рекомендуемая норма потребления – 150 – 300 мкг/сут. Недостаточность биотина развивается при длительном употреблении сырого яичного белка, парентеральном питании (у больных с мальабсорбцией), не включающем биотин, при белково-энергетической недостаточности и у пациентов с множественной недостаточностью карбоксилаз. Клинические проявления недостаточности биотина напоминают таковые при дефиците эссенциальных жирных кислот: дерматит, конъюнктивит, алопеция, атаксия, задержка развития. При множественном дефиците карбоксилаз могут развиться неврологическая симптоматика и органическая ацидурия.
Диагностика основана на снижении экскреции биотина с мочой и уменьшении клинических проявлений в ответ на введение биотина в дозе 100 мг/сут.

Недостаточность витамина А

Биохимия

Источники витамина А (ретинола) – печень, молоко, почки. В различных растениях содержатся b-каротин и другие кератиноиды, которые в клетках слизистой тонкой кишки расщепляются с образованием ретинола; последний затем эстерифицируется. Депо ретинола служит печень. В кровь он попадает связанным со специфическим белком RBP. В организме человека содержится 300 – 900 мг витамина. Экскретируется с желчью и мочой.

Механизм действия

Ретинол играет важную роль в процессах роста, репродукции, а также зрительной функции. Принимает активное участие в синтезе гликопротеинов.

Потребность

Рекомендуемая норма потребления – 400 – 1000 мкг/сут. При беременности и различных заболеваниях потребность в ретиноле может увеличиваться.

Клинические проявления

Недостаточность витамина А развивается при отсутствии его в пище, при нарушении его всасывания, депонирования и транспорта (спру, анастомозы в обход двенадцатиперстной кишки, заболевания печени, протеинурия, длительное хранение растворов для парентерального питания).
Наиболее ранний признак – нарушение темновой адаптации (гемералопия), за которым следуют дегенеративные изменения сетчатки, ксероз конъюнктивы, образование бляшек Бито (“пенистые” бляшки из остатков эпителия на конъюнктиве). Эти изменения обратимы при назначении витамина А. В более серьезных случаях развиваются кератомаляция и перфорация роговицы, эндофтальмит и слепота. Характерны также сухость и гиперкератоз кожи.
Для диагностики могут быть использованы достаточно сложные методы – темновая адаптометрия, скотометрия и электроретинография. Но чаще всего диагноз основывается на наличии предрасполагающих факторов – пониженного питания у детей или заболеваний, обычно ассоциирующихся с гиповитаминозом А.
При гемералопии и незначительных изменениях конъюнктивы эффективен ежедневный прием 30 000 МЕ ретинола в течение недели. При поражениях роговицы необходимо срочное введение 20 000 МЕ/кг/сут витамина А в течение 5 дней. Детям из групп риска по гиповитаминозу А назначают 200 000 МЕ ретинола per os в течение двух дней.

Недостаточность витамина Е

Биохимия

К группе витаминов Е относятся восемь различных токоферолов; наиболее активный среди них – a-токоферол. После всасывания в кишечнике происходят связывание витамина с b-липопротеидами и транспортировка его в различные ткани. Экскретируется токоферол главным образом с желчью.

Механизм действия

Витамин Е действует как антиоксидант, предотвращая образование в клетках токсичных продуктов перекисного окисления липидов.

Потребность

Рекомендуемые нормы потребления токоферола – 5 – 10 мг/сут. При содержании в диете больших количеств полиненасыщенных жирных кислот потребность возрастает, а при наличии антиоксидантов – снижается. Витамин широко распространен в различных продуктах питания, поэтому изолированный дефицит практически не встречается. Потребность грудных детей в токофероле обеспечивается женским молоком.

Клинические проявления

Недостаточность обычно развивается при нарушении всасывания жиров, абеталипопротеинемии и хронических холестатических заболеваниях печени. Характерны неврологические изменения (арефлексия, дисфункция задних рогов спинного мозга, периферическая невропатия). Лечение (50 – 100 МЕ/сут в течение месяца) наиболее эффективно на ранних стадиях заболевания.

Недостаточность витамина К

Активностью витамина К обладают филлохинон (К1), содержащийся в овощах, особенно в зеленых листьях, и менахинон (К2), синтезируемый кишечной микрофлорой. Этот витамин является компонентом микросомальных ферментных систем различных тканей, участвующих в синтезе g-карбоксиглутаминовой кислоты, входящей в состав многих белков, в том числе факторов свертывания. От наличия витамина К зависит выработка печенью II, VII, IX и X факторов свертывания.
Для абсорбции витамина К из кишечника необходимы жиры, поэтому его недостаточность развивается при нарушениях всасывания жиров. Длительное применение антибиотиков, вызывающее нарушение кишечной микрофлоры, также может приводить к дефициту витамина К. Недостаточность витамина отмечается у новорожденных в связи с неразвитостью кишечной флоры и особенностями питания.
Перед проведением оперативных вмешательств и родами необходимо определение уровня протромбина. Пациенты, у которых этот показатель составляет менее 70% от нормы, должны получать препарат витамина К.